文:鄭靖蓉 / 聚和國際 R&D 實習生

阿茲海默症的歷史和研究進展

阿洛伊斯·阿茲海默(Alois Alzheimer)在 1906 年檢查患者時發現大腦中不僅有澱粉樣蛋白斑塊(amyloid plaques)的存在，也發現大腦已喪失大量神經元。後續也發現患者在過世前有記憶喪失和人格改變的症狀，於是 Alois Alzheimer 將這種情況描述為大腦皮層的嚴重疾病。隨後精神病學博士 Emil Kraepelin 在他的第 8 版精神病學手冊中第一次將這種疾病命名為阿茲海默症(Alzheimer’s disease, AD) [1]。
 

阿茲海默症是一種神經退化的疾病，2014 年統計佔全球老年人失智症病例的 80% 以上。阿茲海默症導致精神、行為、功能衰退和學習能力逐漸喪失[2]。至 2021 年 1 月，全球約有 5000 萬人罹患阿茲海默症。有研究估計到 2050 年將會增加到 1.52 億人。目前沒有能治療阿茲海默症的藥物，只能改善其症狀[1]。

探索阿茲海默症的形成因素：基因、環境和生活方式的作用

阿茲海默症被認為是一種跟多種風險因素相關的疾病，例如年齡增長、遺傳因素、頭部受傷、血管疾病、感染和環境因素（重金屬、微量金屬、飲食等）。根據全球收集的統計數據，女性比男性更容易患病。患有心血管疾病、高血壓和糖尿病的人日後得病的風險也較高[1][3]。

深入了解阿茲海默症的病理學症狀：從神經元損失到腦部萎縮

在病理學上，AD 的症狀主要分爲三種：過度磷酸化的 tau 蛋白導致的細胞內神經原纖維纏結(neurofibrillary tangles)、細胞外 β-澱粉樣蛋白(beta-amyloid protein,Aβ)的沉積導致老年斑，以及導致記憶障礙的突觸損傷。突觸損傷的機制涉及廣泛，像是粒線體損傷、氧化壓力(oxidative stress)還有 Aβ 與 tau 蛋白質在突觸部位的積累，最終導致樹突、突觸末端和軸突營養不良(圖一)。

(圖一)
a. 健康大腦和 b. 阿茲海默症(AD)大腦中大腦和神經元的生理結構^[1]。

Aducanumab的未來發展前景

雖然研究提出許多造成阿茲海默症的假説，但只有兩個被認為是主要的原因，就是膽鹼能功能的損害跟澱粉樣 β 蛋白的產生。然而至今還是沒有公認的理論來解釋 AD 的發病機制[1][3]。

目前被 FDA 批准用於治療 AD 的藥物有膽鹼酯酶抑製劑和 N-甲基D -天冬氨酸拮抗劑（antagonists to N-methyl D-aspartate, NMDA）。根據膽鹼能假說，阿茲海默症是由於乙酰膽鹼 (ACh) 的合成減少導致，因此通過抑制乙酰膽鹼酯酶 (AChE) 就能讓乙酰膽鹼合成，持續積累。而 NMDA 可以刺激 Ca 2+流入，激活信號轉導，可以活化突觸神經傳遞和記憶形成[1]。

2016 年百健藥廠（Biogen）在《Nature》期刊首度發表 Aducanumab 臨床試驗 I 期的結果。Aducanumab 是一種人類單克隆抗體，研究顯示它能夠穿過血腦屏障與 Aβ 聚集體反應，並從帶有斑塊的轉基因小鼠大腦中清除 Aβ。Aβ 的去除不但能夠減少澱粉樣斑塊，也能使治療受試者的認知和心智功能有改善[4]。但在 2020 年底，Aducanumab 的 III 期臨床試驗卻看不出顯著的改善。美國食品藥品監督管理局 (FDA)認為此試驗可能無法達到臨床評估的指標，所以暫時中止Aducanumab 後續的試驗。

一直到 2021 年 6 月 7 日，FDA 臨時批准了 Aducanumab 用於治療阿茲海默症引起的輕度認知障礙[5]。然而這種抗澱粉樣蛋白治療的批准遇到了不小的爭議，尤其是在 Aducanumab 的安全性和有效性的證據、解釋和應用上。FDA 主要批准原因是發現有被治療過的患者大腦中的 Aβ 斑塊的確有減少的趨勢，但沒有可信的臨床數據能證明[5]。

因此， Biogen 在未來的 IV 期實驗中必須去證明在不同種族的患者的使用安全性跟藥物效果。同時也需要更多研究去驗證 Aducanumab 藥物的治療是否具有臨床意義 [5]。

參考資料

[1] Breijyeh, Z.; Karaman, R. (2020).Comprehensive Review on Alzheimer’s Disease: Causes and Treatment. Molecules.25,5789. doi：10.3390/molecules25245789
[2] Kumar A, Singh A, Ekavali. (2015).A review on Alzheimer's disease pathophysiology and its management: an update. Pharmacol Rep. 67(2):195-203. doi: 10.1016/j.pharep.2014.09.004.
[3] Srivastava S, Ahmad R, Khare SK. (2021). Alzheimer's disease and its treatment by different approaches: A review. Eur J Med Chem .216:113320. doi: 10.1016/j.ejmech.2021.113320.
[4] Sevigny, J., Chiao, P., Bussière, T. et al. (2016).The antibody aducanumab reduces Aβ plaques in Alzheimer’s disease. Nature .537:50–56.doi：10.1038/nature19323.
[5] Day GS, Scarmeas N, Dubinsky R, Coerver K, Mostacero A, West B, Wessels SR, Armstrong MJ. (2022). Aducanumab Use in Symptomatic Alzheimer Disease Evidence in Focus: A Report of the AAN Guidelines Subcommittee. Neurology. 98(15):619-631. doi: 10.1212/WNL.0000000000200176.