文:鄭靖蓉 / 聚和國際 R&D 實習生

アルツハイマー病の歴史と研究の歩み

1906年にアロイス・アルツハイマーが患者を検査したところ、脳にアミロイド斑が存在するだけでなく、脳が多数のニューロンを失っていたことが判明した. その後、患者は死の前に記憶喪失と人格変化の症状を持っていたことが判明したため、アロイス・アルツハイマーはこの状態を大脳皮質の深刻な病気と表現しました。 その後、Emil Kraepelin 博士は、精神医学ハンドブックの第 8 版で初めてこの病気をアルツハイマー病 (AD) と名付けました [1]。

アルツハイマー病は、2014 年に世界の高齢者の認知症症例の 80% 以上を占めた神経変性疾患です。 2021 年 1 月までに、世界中で約 5,000 万人がアルツハイマー病を患うようになります。 研究によると、これは 2050 年までに 1 億 5,200 万人に増加すると推定されています。現在、アルツハイマー病を治療できる薬はなく、症状を改善するだけです [1]。

アルツハイマー病の原因を探る：遺伝子、環境、ライフスタイルの役割

アルツハイマー病は、年齢、遺伝的要因、頭部外傷、血管疾患、感染症、環境要因 (重金属、微量金属、食事など) など、さまざまなリスク要因に関連する疾患と考えられています。 世界中で収集された統計によると、女性は男性よりもアルツハイマー病になりやすいです。 心血管疾患、高血圧、および糖尿病を患っている人は、人生の後半でこの疾患を発症するリスクも高くなります [1] [3]。

アルツハイマー病の病理学への洞察: ニューロンの喪失から脳の収縮まで

病理学では、アルツハイマー病の症状は主に 3 つのタイプに分類されます。過剰にリン酸化されたタウタンパク質によって引き起こされる細胞内神経原線維変化、シミにつながる細胞外 β-アミロイドタンパク質 (Aβ) 沈着、および記憶障害につながるシナプス損傷です。 ミトコンドリア損傷、酸化ストレス、シナプス部位での Aβ およびタウタンパク質の蓄積など、シナプス損傷のメカニズムは広範囲に及び、最終的には樹状突起、シナプス末端、および軸索の栄養失調につながります (図 1)。

（図1）
a 健康な脳と
b. アルツハイマー病 (AD) の脳における脳とニューロンの生理学 [1]。

アデュカヌマブの今後の展望

アルツハイマー病を引き起こす多くの仮説が研究によって提案されていますが、主な原因はコリン作動性機能の障害とアミロイドβタンパク質の産生の2つだけであると考えられています。 しかし、AD の病因を説明するための受け入れられた理論はありません [1] [3]。

現在、AD の治療薬として FDA に承認されているのは、アセチルコリンエステラーゼ阻害剤と N-メチル-D-アスパラギン酸アンタゴニスト (NMDA) です。 コリン作動性仮説によると、アルツハイマー病はアセチルコリン (AChE) の合成の減少によって引き起こされるため、アセチルコリンエステラーゼ (AChE) を阻害することで、アセチルコリンが合成され、継続的に蓄積されます。 NMDA は CA2+ 流入を刺激し、シグナル伝達を活性化し、シナプス神経伝達と記憶形成を活性化することができます [1]。

2016 年、バイオジェンは最初にアデュカヌマブの第 I 相臨床試験の結果を Nature 誌に発表しました。 ヒトモノクローナル抗体であるアデュカヌマブは、Aβ凝集体に反応して血液脳関門を通過し、プラークのあるトランスジェニックマウス脳からAβを除去できることが示されています。 Aβの除去は、アミロイドプラークを減少させるだけでなく、治療を受けた被験者の認知機能と精神機能も改善します[4]。 しかし、2020 年末の時点で、Aducanumab の第 III 相臨床試験では大きな改善は見られませんでした。 米国食品医薬品局 (FDA) は、この試験が臨床評価の基準を満たしていない可能性があると判断し、Aducanumab のその後の試験を一時的に中断しました。

2021 年 6 月 7 日まで、FDA はアルツハイマー病による軽度認知障害の治療薬として Aducanumab を暫定的に承認しました [5]。 ただし、この抗アミロイド療法の承認は、特にアデュカヌマブの安全性と有効性の証拠、解釈、および適用において、かなりの論争に遭遇しました。 FDA が承認した主な理由は、治療を受けた患者の脳内の Aβ プラークに減少傾向があることが判明したためですが、それを証明する信頼できる臨床データはありませんでした [5]。


したがって、バイオジェンは、次の第 4 相試験で、さまざまな人種の患者における薬剤の安全性と有効性を実証する必要があります。 アデュカヌマブの治療が臨床的に関連しているかどうかを検証するには、さらなる研究も必要です [5]。

References

[1] Breijyeh, Z.; Karaman, R. (2020).Comprehensive Review on Alzheimer’s Disease: Causes and Treatment. Molecules.25,5789. doi：10.3390/molecules25245789
[2] Kumar A, Singh A, Ekavali. (2015).A review on Alzheimer's disease pathophysiology and its management: an update. Pharmacol Rep. 67(2):195-203. doi: 10.1016/j.pharep.2014.09.004.
[3] Srivastava S, Ahmad R, Khare SK. (2021). Alzheimer's disease and its treatment by different approaches: A review. Eur J Med Chem .216:113320. doi: 10.1016/j.ejmech.2021.113320.
[4] Sevigny, J., Chiao, P., Bussière, T. et al. (2016).The antibody aducanumab reduces Aβ plaques in Alzheimer’s disease. Nature .537:50–56.doi：10.1038/nature19323.
[5] Day GS, Scarmeas N, Dubinsky R, Coerver K, Mostacero A, West B, Wessels SR, Armstrong MJ. (2022). Aducanumab Use in Symptomatic Alzheimer Disease Evidence in Focus: A Report of the AAN Guidelines Subcommittee. Neurology. 98(15):619-631. doi: 10.1212/WNL.0000000000200176.