文: 黃俊淵 / 聚和國際 R&D 實習生

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什麼是阿爾茨海默症

阿茲海默症 (Alzheimer’s disease, AD)，俗稱老年癡呆。因其發生年齡多為老年而得名，最廣為人知早期症狀為短期記憶喪失，隨之而來產生語言障礙等行為問題。AD 的成因至今不明，普遍將其視為神經退化性疾病^[1]，且與 Tau 蛋白和 Aβ plaques 相關。目前應對 AD 方式主要為暫時改善症狀 (乙醯膽鹼酯酶抑制劑和 NMDA 受體拮抗劑)，至今尚未有真正改善阿茲海默症的藥劑出現。

阿爾茨海默症發病機制

目前主流假說認為 AD 成因是經由 β 類澱粉蛋白質 (Amyloid beta, Aβ) 在細胞外不正常沉積所產生可溶性 Aβ 寡聚形式對細胞產生毒性所導致^[2]，而該假說也被唐氏症研究者支持^[3]。位於美國麻塞諸塞州劍橋的生物科技公司 Biogen 基於此假說研發名為 Aducanumab (Aduhelm) 的藥劑，它將作用於 Aβ 形成寡聚形式之後各階段，從而減少 Aβ plaques 沉積 (圖 1)。目前 Aducanumab 被視為具有極高可能性有效阻止 AD 進程之藥劑。

Aducanumab與其相關爭議

FDA 於 2020 年 11 月專家諮詢小組會議中表明，Biogen 藥物測試因缺乏療效提早終止，並沒有足夠的證據支持 Aducanumab 療效^[5]。而 Biogen 隨後的回顧性分析報告中又出現積極結果，以及該試驗中對多名參與者產生嚴重副作用。基於上述多項疑點，

FDA 懷疑此藥物療效與測試上的可信度^[6]。

 儘管諮詢小組多數抱持著反對意見，FDA 於 2021 年 6 月 7 日發表中聲明，表示通過加速審核此藥物。但是 Aducanumab 的第 4 期臨床試驗仍需進行，以提供替代終點的臨床療效證據^[7]。這決策引起了許多 FDA 諮詢小組委員的不滿，還以辭職表示抗議。對此 Biogen 則表示，如果將 AD 的病程推遲，全球疾病負擔將大幅下降。這有鑑於 AD 研究中失敗的臨床實驗，因此 FDA 加速審核嘗試證明替代終點的理由是合理的。至今，藥劑的療效與通過尚無定論，期待後續會有理想的結果產生。

(圖一) Aducanumab 作用於 Aβ 聚合中各進程以減少斑塊產生^[4]。

參考資料
[1] Bure, A. & Iliffe, S. Alzhimer’s disease. BMJ, 2009; 338: 467-471. doi:10.1136/bmj.b158
[2] Reiss, Allison B., Arain, Hirra A., Stecker, Mark M., Siegart, Nicolle M. and Kasselman, Lora J. "Amyloid toxicity in Alzheimer’s disease" Reviews in the Neurosciences, 2018; 29(6): 613-627. doi: 10.1515/revneuro-2017-0063
[3] Lott IT, Head E. Dementia in Down syndrome: unique insights for Alzheimer disease research. Nat Rev Neurol. 2019 Mar; 15(3): 135-147. doi: 10.1038/s41582-018-0132-6
[4] Esang M, Gupta M. Aducanumab as a Novel Treatment for Alzheimer’s Disease: A Decade of Hope, Controversies, and the Future. 2021 Aug; Cureus 13(8): e17591. doi:10.7759/cureus.17591
[5] FDA approval of new Alzheimer’s drug Aduhelm, developed in part by Brown researchers, mired in controversy. (2021). Accessed: August 23, 2021: https://www.browndailyherald.com/article/2021/07/fda-approval-of-new-alzheimer-s-drug-aduhelm-developed-in-part-by-brown-researchers-mired-in-controversy
[6] Alzheimer's Association. Aducanumab approved for treatment of Alzheimer’s Disease. (2021). Accessed: August 23, 2021: https://www.alz.org/alzheimers-dementia/treatments/aducanumab
[7] U.S. Food and Drug Administration. FDA Grants Accelerated Approval for Alzheimer’s drug. (2021). Accessed: August 23, 2021: https://www.fda.gov/news-events/press-announcements/fda-grants-accelerated-approval-alzheimers-drug